抗癌新曙光|港大發表基因科研重大突破!拆解基因調控、抗癌新藥現曙光!

抗癌新曙光|眾所周知,癌細胞非常狡猾,患者在治療過程中,有時亦會遇到抗藥性問題,而港大最新發表研究,揭示多種癌症中某一「組蛋白」,會高於正常水平,並為開發新型抗癌藥物開闢了新方向,在生物學領域上取得了重大的突破。

撰文:Ray@Medical Inspire │ 圖片來源:shutterstock、Science 、香港大學│ 資料來源:Science

抗癌新曙光|港大發表基因科研重大突破!拆解基因調控、抗癌新藥現曙光!

港大化學系李祥教授率領的研究團隊,與生物科學學院翟元樑博士及生物醫學學院黃永瀚博士和鮑秀叢博士,近日在科學期刊《Science》發表研究, 針對如何「讀取」DNA中「組蛋白修飾(Histone Modification)」的信息及調控。而該研究結果促進了人類對基本生物學過程中有關基因調控的理解,並為開發新型藥物開闢了新方向。

左起:港大生物科學學院翟元樑博士、港大生物醫學學院黃永瀚博士和鮑秀叢博士及港大化學系李祥教授。

該項研究中指出,人體細胞在製造特定類型(如幹細胞、神經元細胞)時,需「選擇」要表達的基因,而該過程會受到多種「組蛋白修飾」的調控,因此若調控出錯會導致多種嚴重疾病。但亦因如此,組蛋白修飾可以控制基因表達、DNA複製及修復等,代表著或可通過調控治療癌症等嚴重疾病。

組蛋白修飾可以控制基因表達、DNA複製及修復等,代表著或可通過調控治療癌症等嚴重疾病

研究團隊是次主要針對「組蛋白 — H3 離氨酸 79的甲基化修飾(H3K79me2)」,作出深入研究。研究人員表示,哺乳動物胚胎中 H3K79me2 缺失可導致多種發育異常,包括生長障礙、心臟擴張,甚至死亡。另有發現指,在兒童白血病等多種癌症中,其H3K79me2會高於正常水平,甚至出現在不該出現的位置(如促癌基因)。

 

在該研究中,李祥團隊開發了一種基於核小體的光親和探針,用來捕獲在核小體環境下識別 H3K79me2的蛋白質。結合定量蛋白質組學(Quantitative proteomics)方法,該探針成功鑑別了名叫「menin」的蛋白質,為H3K79me2的「閱讀器」。

研究團隊以化學合成出一個帶有H3K79me2修飾的完整核小體作為「魚餌」,並改良了一個有三重功能的「釣鈎」,成功將一種叫做menin的蛋白質鑒別為 H3K79me2的「閱讀器」。

據了解,研究人員還採用冷凍電子顯微鏡技術,解析了menin與H3K79me2核小體複合物的結構。而研究結果發現,menin主要通過其Fingers和Palm結構域與H3K79me2核小體結合。與該觀察結果一致,對比野生型蛋白(非人工誘變),H3K79me2核小體探針對menin突變蛋白(H433A)的交聯效率大大降低,證明了menin的H433對於識別核小體上的H3K79me2起關鍵作用。

研究人員運用冷凍電子顯微鏡技術,解析了menin與H3K79me2核小體複合物的結構

最後,研究人員在生物信息學分析發現,menin可能通過識別H3K79me2,從而富集在被H3K79me2修飾標記的增強子(Enhancer)上,進而調控基因的轉錄(Transcription)。李祥教授表示,「揭示 menin如何結合 H3K79me2的細節是開發相關抗癌新藥的關鍵因素。」總而言之,該研究解決了困擾科研人員20多年、傳統生物學方法無法解決的生物學問題,該發現標誌著生物學領域的重大突破。

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