【美國研究】哈佛大學團隊研發新「類病毒顆粒」 助經基因改造蛋白更準確送達標靶細胞

美國哈佛大學化學生物學研究團隊近日發表一項研究,指已研發出一種新的「類病毒顆粒」(Virus-like particles,VLPs)分子,能將經基因改造的蛋白,更準確運送至標靶細胞,並顯著提高基因治療療效,將來甚至有助治療聽力損失,以及與肌肉相關的疾病等。相關報告已於本月11日刊登在學術期刊《細胞》(Cell)上。

利用病毒來提供基因治療,過去曾引起巨大爭議。1999年,美國18歲男子Jesse Gelsinger因患肝病而參與一項基因治療試驗,該新基因被包裝在腺病毒(adenovirus)中,未料其後竟引發大規模的免疫反應而導致其死亡。後來研究人員研發出僅披有病毒外殼,卻沒有病毒基因體的VLPs,然而當注射到動物體內時,VLPs僅對大部分組織中約10%標靶細胞起基因改變,遠低於治療的所需水平。

由哈佛大學化學生物學家David Liu所領導的研究團隊,於是打算尋找方法加強VLPs的療效,一方面要確保基因改造蛋白(gene-editing proteins)正確包裝在內,一方面要能正確引導其至細胞核進行基因改造。研究人員在特殊運送蛋白(cargo proteins)及「核定位序列」(Nuclear localization sequence)之間添加一個其後可被切斷的短連接蛋白;在生產細胞(producer cell)內,短連接蛋白能阻止序列將基因改造蛋白引導至細胞核,確保基因改造蛋白正確包裝在VLP內,而一旦被送至標靶細胞,同樣存在於VLP中的蛋白質切割酶(protein-cutting enzyme),就會切斷短連接蛋白,從而恢復「核定位序列」片段的核導向能力。

研究人員其後利用老鼠進行試驗,首先他們將經過改造的VLPs注射到實驗鼠的腦脊液中,並對約53%的標靶細胞進行適當的基因改造,然後改造嘗試與膽固醇代謝及心臟病有關的「PCSK9」基因。大約一周後,研究人員發現該VLPs成功改造了標靶肝細胞中約63%的缺陷「PCSK9」基因,效率比以往的VLPs高約26倍。另外,研究人員亦在具有導致失明基因突變的實驗鼠身上測試相關療法,並指有6隻在視網膜下方接受單次VLPs注射的實驗鼠均重獲部分視力。

未有參與該項研究的西班牙能源、環境及技術研究中心(The Centre for Energy, Environment and Technology Research)生物學家Paula Rio Galdo表示,相關研究對於說服監管機構接受未來使用VLPs療法非常重要。

資料來源:Cellscience.org

Text by Medical Inspire 醫·思維

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